醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗中枢性性早熟临床观察
醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗中枢性性早熟临床观察
中华儿科杂志 1999年第4期第37卷 论著
作者：刘丽 卫巧贤 邓颖敏 赵小媛
单位：510120 广州市儿童医院
关键词：青春期；早熟；亮丙瑞林
【摘要】 目的 观察醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗儿童中枢性性早熟的疗效。方法 以醋酸亮丙瑞林缓释剂60～80μg/（kg.次），对15例女性中枢性性早熟患儿进行皮下注射治疗。结果 治疗2个月后所有患儿第二性征均开始明显改善，2例月经来潮的患儿停止了行经，6个月后，5例患儿tannerⅲ期乳房恢复了正常，黄体生成素（lh）峰值（中位数）由32.9 iu/l降至8.1 iu/l，卵泡刺激素峰值由（21±6）iu/l降至（7±4）iu/l，雌二醇峰值由89.2 pmol/l降至21.7 pmol/l，骨龄无明显增加，骨龄/年龄比下降;预测成年期身高(13例)由治疗前（151.2±3.2）cm升至（153.4±2.8）cm (p＜0.01)，皮质醇、生长激素、甲状腺素等治疗前后无明显变化(p＞0.05)，治疗中无明显不良反应。结论 醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂能有效地抑制垂体促性腺激素和性腺激素分泌，控制性征发育和延缓骨龄，临床使用安全、方便。
clinical observation of central precocious puberty treated with sustained-release leuprorelin acetate liu li, wei qiaoxian, deng yingmin, et al. guangzhou children′s hospital, guangzhou 510120
【abstract】 objective to evaluate the effect of sustained release leuprorelin acetate in depot (lad) in 15 female idiopathic central precocious puberty (icpp) patients.methods fifteen patients with icpp were treated with lad subcutaneously at monthly intervals.results after 2 months of treatment, the amount of breast tissue decreased in all patients, menstruation ceased in 2 patients who had menstruation before treatment. after 6 months of treatment, breasts became almost normal in 5 patients whose breasts were in stage ⅲ before treatment, breasts fell to stage ⅲ in 3 patients from stage ⅳ . mean peak level of serum lh, fsh, e2 decreased significantly. bone age did not increase. the ratio of bone age/chronological age declined. predicted adult height increased from pretreatment (151.5±3.2) cm to (153.4±2.8) cm (p＜0.01). no significant difference was found in serum cortisol, gh, t, t3, t4, tsh and prl between pre- and post treatment levels (p＞0.05). no evidence of side effect was seen except for one patient who had a small amount of bleeding 1 week after the first injection.conclusions sustained-release leuprorelin acetate could suppress pituitary secretion of gonadotrophins and sex hormones, regress puberty development, arrest bone maturation and increase predicted adult height effectively without severe side effect.
【key words】 puberty, precocious leuprolide
国外自1991年开始将醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)缓释剂用于治疗儿童中枢性性早熟［1］，国内尚未见有关报道，为观察醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂对中枢性性早熟儿童的疗效，我们对15例中枢性性早熟儿童进行了该药治疗，结果报道如下。
对象和方法
一、对象
女性原发性中枢性性早熟儿童15例，均为未经任何治疗，年龄(ca)(6.1±2.5)岁(2.0～8.5岁)，骨龄(ba)(8.8±3.7)岁(3.0～14.0岁)，乳房发育tannerⅲ期12例，tannerⅳ期3例，其中已有月经初潮者2例。头颅ct示轻度外周性脑积水1例。所有患儿均无心、肝、肾、肾上腺、甲状腺等疾病，治疗前性征发育至少半年以上。
二、中枢性性早熟诊断标准
(1) 8岁以前出现第二性征发育；(2) gnrh(100 μg)激发试验中血清黄体生成素(lh)峰值＞12 iu/l；(3) 骨龄至少超过身高年龄1岁。
三、方法
1.所有患儿均给予注射用醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂(商品名抑那通，日本武田公司生产)，剂量按60～80 μg/(kg·次)，每4周1次皮下注射。15例患儿均已治疗观察1年以上，治疗期间每月观察第二性征变化，复查身高、体重、血清lh、卵泡刺激素(fsh)、雌二醇(e2)、睾酮(t)、垂体催乳素(prl)、皮质醇、三碘甲状腺原氨酸(t3)、甲状腺素(t4)、促甲状腺素(tsh)和生长激素(gh)基础值和峰值1次(gnrh试验)，血清lh、fsh、e2观察至血清lh峰值降至9 iu/l以下后改为每3个月复查1次。每6个月复查手掌腕x线骨龄片1次(greulich和pyle法)。
2.lh、fsh、e2、t、prl、皮质醇、t3、t4和tsh采用磁分离酶联免疫法测定(瑞士serono提供)。gh采用微孔板酶免疫法测定(美国burlingame mtl公司）。
结果
一、第二性征变化
15例患儿均于治疗2个月后乳房开始缩小，治疗6个月后，5例患儿乳房从tannerⅲ期恢复正常，3例患儿乳房从tanner ⅳ期降至ⅲ期。
二、血清激素水平变化
15例患儿均于治疗2个月后fsh和lh峰值开始下降，治疗6个月后lh、fsh和e2峰值均降至青春期前水平，fsh和lh峰值治疗前后差异有显著意义(p＜0.01)，皮质醇、gh、t、t3、t4、tsh和prl治疗前后基础值和峰值均无明显变化(p＞0.05)(表1)。
表1 15例中枢性性早熟患儿醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗前后血清激素、骨龄变化
| 治疗时间 |  ±s |
中位数以及范围 | |||||||||
| fsh峰值
(iu/l) |
t3
(nmol/l) |
t4
(nmol/l) |
tsh
(miu/l) |
皮质醇
(nmol/l) |
ba/ca | lh峰值
(iu/l) |
e2峰值
(pmol/l) |
prl
(μg/l) |
t
(nmol/l) |
gh
(μg/l) |
|
| 治疗前 |
21±6 |
2.8±0.7 |
103±24 |
3.6±1.5 |
198±75 |
1.5
(1.1～1.8) |
32.9
(14.1～90.7) |
89.2
(18.9～559) |
17.6
(6.5～63.3) |
0.7
(＜0.3～3.6) |
1.5
(0.2～5.7) |
| 治疗
6个月 |
7±4 | 2.1±0.9 | 115±19 | 4.1±1.8 | 204±70 | 1.4
(1.1～1.7) |
8.1
(2.4～13.8) |
21.7
(18～51.5) |
21.4
(7.1～51.9) |
0.9
(0.3～3.2) |
1.3
(0.1～4.5) |
| t值 | 3.62* | 1.14 | 1.86 | 1.63 | 2.05 | ||||||
| 秩和r值 | 168** | 157* | 139.5* | 202.5 | 218 | 196.5 | |||||
* p＜0.01，** p＜0.05
三、骨龄/年龄比值变化
15例患儿治疗前后ba/ca比值差异有显著意义(p＜0.05)。预测成年身高(13例)(bailey-pinneau法)［2］：治疗前为(151.5±3.2)cm，治疗后为(153.4±2.8)cm，两者比较差异有非常显著意义(p＜0.01)。
四、其他变化
2例月经来潮患儿中，1例于第1次注射治疗后1周时阴道出现少许血性分泌物，5天自止，以后的治疗过程中未再出现阴道出血，另1例患儿治疗过程中未出现阴道分泌物和月经。15例患儿，无1例出现面色潮红、皮疹、注射部位硬结等。
讨论
中枢性性早熟是指女孩8岁，**9岁以前出现第二性征发育，身高增长和骨骼成熟加速，为一种常见的儿科内分泌疾病，它是由于下丘脑促性腺激素释放激素过早刺激垂体促性腺激素和性腺性激素分泌所引起，致使血中lh水平达同性青春期水平，lh/fsh比值常常大于1。过早的性征发育常造成患儿心理障碍，亦给生活带来不便，而且骨骺过早成熟融合会导致其最终成人期身材矮小。
60年代以来中枢性性早熟的治疗一直系采用甲地孕酮或氯酸甲烯孕酮等孕激素或雄性激素类药物，这类药物能部分控制性早熟的第二性征发育，但不能控制骨骺过早融合导致的成年后的矮身材，而且长期应用还可引起肥胖、多毛、男性化等不良反应。
70年代有学者发现长期大剂量应用促性腺激素释放激素能降低垂体敏感性，使垂体释放促性腺激素减少，从而抑制第二性征发育，并延缓骨骺融合，使中枢性性早熟儿童成人后能达到或接近预期身高，之后各种每日注射1～2次或鼻吸入3～6次治疗的短效促性腺激素释放激素开始应用于临床，部分取得预期效果，但因需长期每日注射治疗，所以难以被患儿接受，长期鼻吸入治疗亦易致鼻粘膜萎缩，且经鼻吸入的吸收亦不完全。
80年代中期，促性腺激素释放激素缓释剂的成功生产，使得治疗大为改观，这类药物能在注射后4周内缓慢释放促性腺激素，因此仅需每4周注射1次治疗，与短效相比较，缓释剂不仅使用方便，而且因持续地释放，使血中促性腺激素释放激素能持续地保持在一较高水平，所以对垂体促性腺激素释放抑制更完全彻底。
亮丙瑞林为促性腺激素释放激素类新药，它是一种黄体生成素释放激素(lhrh)类似物，其微囊型缓释剂能在注射后的4周内缓慢释放lhrh。lhrh主要作用于垂体前叶，大剂量使用，初期可引起一过性黄体生成素(lh)和卵泡刺激素(fsh)释放增多，后期则导致垂体敏感性下降，使lh、fsh和性腺激素分泌减少［3］，该类药物停用后垂体和性腺功能可迅速恢复正常［4，5］。90年代初，日本学者开始探讨将其缓释剂用于儿童中枢性性早熟的治疗，有作者认为按30 μg/kg每月1次剂量治疗即能较好地控制性早熟，延缓骨骺过早融合［6］，但也有学者认为即使7.5 mg每月1次剂量治疗仍不能完全抑制中枢性性早熟儿童垂体的敏感性［7］。目前亮丙瑞林治疗中枢性性早熟的有效剂量尚在探讨之中，其最终疗效及对患儿的长远影响、作用等尚无研究结果报道。
我们按60～80 μg/kg剂量对15例女性中枢性性早熟儿童进行醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗，结果显示所有患儿治疗2个月后均第二性征明显改善，乳房回缩，月经停止，治疗6个月后血清lh、fsh和e2可降至青春期前水平，而骨龄无明显增加，ba/ca比值下降，预测成年身高上升。上述结果表明我们所采用的亮丙瑞林剂量即能有效地抑制垂体促性腺激素和性腺性激素分泌，控制性征发育和延缓骨骺成熟融合。
有文献报道醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂可能会引起过敏反应、腹痛、注射部位皮肤红、硬结等，首次应用还可引起阴道分泌物增多或出血，本组资料显示，除1例患儿于第1次注射治疗后1周时出现阴道少许血性分泌物外，未见其他明显不良反应，治疗前后甲状腺激素、prl、t、gh、皮质醇均无明显变化，表明临床使用醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂方便、安全，短期内无明显副作用，但其长期影响还有待进一步观察。
参考文献
1 tanaka t, hibi i, kato k, et al. a dose finding study of a super long -acting luteinizing hormone-releasing hormone analog(tap-144-sr) in the treatment of central precocious puberty. endocrinol japan,1991, 38:369-376.
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(收稿：1998-01-19 修回：1998-12-23)
